Podul Ælius a fost construit din ordinul împăratului Hadrianus (117-138 e.N), după cum o demonstrează inscripţiile dedicatorii găsite la fiecare extremitate. Data exactă a construcţiei sale este incertă, cu toate că s-au găsit cărămizi inscripţionare cu anul 123 e.N. Diverși autori au propus ca dată a inaugurării anii 130, 132, 134, sau între anii 125 şi 130. Bogat ornamentat cu statui de Victorii şi cu trofee, el oferă un acces majestos Mauzoleului imperial, constrit de Hadrianus pe Ager Vaticanus, pe malul drept al Tibrului, mausoleu ce a devenit în evul mediu Castelul Sant Angelo. Doisprezece ani mai târziu Hadrianus a ridicat o a doua lucrare, un pod cu acelaş nume, peste râul Tyna (Tyne), la extremitatea orientală a Zidului lui Hadrianus în nordul insulei britanice.
In evul mediu, podul Aelius a devenit principalul punct de acces dinspre centrul Romei spre basilica Sfântul Petru şi spre Vatican. Numele podului s-a creştinizat în evul mediu, el devenind Podul Sant-Angelo . Această creştinizare s-a datorat unor două legende foarte diferite, ambele cu referinţă Arhanghelul Mihail, căruia i s-a atribuit un rol major în salvarea Romei, lovită de o epidemie de ciumă. Ambele legende au luat naştere sub pontificatul papei Grigore cel Mare, în anul 590. Prima s-a regăsit în însemnările sfântului Grigore, la 12 mai : Grigore a ordonat ca o icoană a Sfintei Fecioare, atribuită Sfântului Luca, să fie purtată în procesiune de sărbătoarea Paştilor. Imediat, ciuma a încetat şi un înger a apărut înfigându-şi sabia în teacă, fapt ce a semnificat sfârşitul epidemiei. Cea de a doua legendă este menţionată în însemnările Sfântului Mihail, la 29 septembrie: atunci pe când Grigore celebra marea litanie, a văzut apărându-i un înger care, asemănător, a pus sabia în teacă, punând sfârşit ciumei. Ambele legende au determinat rebotezarea mausoleului lui Hadrianus, devenit o fortăreaţă pontificală, Castelul Sant Angelo, iar podul din faţa sa a devenit Podul Sant Angelo.
Pe timpul Renaşterii, în 1527, podul a jucat un rol important pe timpul jefuirii Romei de către halebardierii mercenari ai împăratului Carol Quintus. Podul a fost ocupat de armata imperială, care a asediat pe papa Clement al VII-lea, aflat în interiorul castelului. Papa a reuşit să fugă şi să părăsească Roma. Revenit în anul următor, papa a lansat un vast program iconografic pentru această zonă a oraşului. Acţiunea era menită să reîntărească prestanţa pontificală. A curăţat intrările pe pod şi a demolat construcţiile rămase în ruină prin preajmă. In 1534, a plasat la intrarea pe pod, pe malul stâng al Tibrului, statuile Sfântului Petru şi Sfântului Paul, lucrate de Lorenzetto şi Paolo Romano. Piedestalul primei statui poartă inscripţia hinc humilibus venia (aici iertarea celor umili), iar al doilea piedestal poartă inscripţia hinc retributio superbis (aici pedeapsa trufaşilor). In acest fel Podul Sant Angelo a căpătat o nouă importanţă, el devenind tribună a puterii pontificale.
In 1534, Carol Quintus, reconciliat cu papa, a avut parte de o intrare triumfală în Roma şi a traversat Podul Sant Angelo, decorat pentru această ocazie cu opt noi statui. Pe parapetul apusean a fost figurat Sfântul Petru şi cei patru evangheliști, iar pe cel răsăritean, Sfântul Paul şi patru patriarhi din Vechiul Testament : Adam, Noe, Abraham şi Moise. Pentru primirea împăratului, papa a întreprins şi alte reamenajări şi decopertări în vechiul Forum Romanum, devenit anterior o simplă păşune.
In cursul sec.al 16-lea, intrarea pe pod a devenit teatrul execuţiilor, care înainte aveau loc în centrul Romei. Capetele tăiate erau expuse apoi în lungul parapetelor podului.
Papa Alexandru al VII-lea a întreprins renovarea podului, dar a murit înainte de a vedea proiectul său finalizat. Succesorul său, Clément al IX-lea a reluat lucrările în 1667, conferind lucrarea lui Bernini. Acela s-a inspirat de la Podul Roşu, care unea, pe atunci, insula Saint-Louis cu insula "de la Cite", la Paris (pod înlocuit astăzi de Podul Saint-Louis), adăugând o balustradă deschisă, necunoscută până atunci la Roma la podurile de piatră. Acea balustradă lăsa să se vadă mai bine apa Tibrului.
Bernini a întărit picioarele podului cu contraforturi, pentru a le permite să reziste mai bine curenţilot de apă din timpul revărsărilor. Edificiile de la intrarea pe pod, inclusiv eşafodul, au fost demolate pentru a se crea Piazza San Celso. Cu aceeaşi ocazie a demolat şi construcţiile de la cealălaltă extremitate a podului şi s-a lărgit strada, pentru a degaja vederea către basilica Sfântul Petru şi Vatican. Bernini a dat podului simbolul de drum al Crucii, prin ornarea parapeţilor cu zece statui de îngeri ce poartă instrumente ale Patimilor.
Bernini a întărit picioarele podului cu contraforturi, pentru a le permite să reziste mai bine curenţilot de apă din timpul revărsărilor. Edificiile de la intrarea pe pod, inclusiv eşafodul, au fost demolate pentru a se crea Piazza San Celso. Cu aceeaşi ocazie a demolat şi construcţiile de la cealălaltă extremitate a podului şi s-a lărgit strada, pentru a degaja vederea către basilica Sfântul Petru şi Vatican. Bernini a dat podului simbolul de drum al Crucii, prin ornarea parapeţilor cu zece statui de îngeri ce poartă instrumente ale Patimilor.